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陈清奇的药学著作

Qingqi Chen’s Book

 

《抗癌新药研究指南》

New drugs in development for cancers

 

  《抗癌新药研究指南》

 

陈清奇  编著

     

    

总页数:901。总字数:1786K。科学出版社(2009.02)。书号:ISBN: 9787030234407

  

本书介绍了目前全球正在临床研究中的小分子抗癌新药,它们中的一些将会在今后20年内逐步成为人类战胜癌症的新武器。本书从一个侧面反映出人类目前抗癌新药研发的总体水平和现状。本书以药物名称为序,并包含了下列条目:药物名称、中文参考译名、其他名、研究开发机构、化学结构、当前临床研究进展、药物简介、类似活性化合物及参考文献等。此外,本书还在相关条目下,通俗易懂地介绍了当今国际小分子抗癌药物研究领域中的各种新成果、新理论、新技术和新的发展趋势。 本书共包含了小分子抗癌候选药物384个,类似结构的活性化合物4000多个。

    

本书适合于药学专业和有机化学专业、生物制药专业的教学、科研、管理和情报人员,癌症相关的基础与临床研究人员,从事客户委托药物研发业务的科研人员阅读。

 

 

抗癌新药研究指南》

New Drugs in Development for Cancers

 

 

 

 

陈清奇 编著



 

内容简介

 

   本书介绍了目前全球正在临床研究中的小分子抗癌新药,它们中的一些将会在今后20年内逐步成为人类战胜癌症的新武器。本书可从一个侧面反映出人类目前抗癌新药研发的总体水平和现状。全书以药物名称为序,并包含了下列条目:药物名称、中文参考译名、其他名(含曾用名、化学名、各种代码名、IUPAC系统名等)、研发机构、化学结构、临床研究进展、药物简介、相关领域研究进展和类似活性化合物、参考文献。此外,本书还在相关条目下,以通俗易懂的写作手法简单介绍了当今国际上小分子抗癌药物研究领域中的各种新成果,新理论、新技术和新的发展趋势。全书共包含了小分子抗癌候选药物384个,类似结构的活性化合物5500多个。本书读者对象:药学专业和有机化学专业、生物制药专业的教学,科研,管理和情报人员、癌症相关的基础与临床研究人员、从事客户委托药物研发业务的科研人员。

 

 

 




前 言


癌症,这个让人恐惧不安但又无所不在的名词及其所带来的后果,我相信对每位读者来讲都不陌生。随着年龄的增长和阅历的增加,我们可能会经常听到或看到某人因癌症突然英年早逝,某某人已被确诊为癌症晚期而且其生命正在快速接近终点等等。如果这些人是我们非常熟悉的人包括同学,同事、好友、亲人、甚至是至亲,我们肯定会感到非常绝望而又无可奈何。悲痛过后,我们不禁要问难道癌症真的是绝症吗?人类难道真的对癌症无能为力吗?
作为一名长期工作在抗癌新药研发第一线的科学家,我与读者一样,每天都在寻找上述答案,并密切关注着全球该领域中的最新研究成果和最新发展动态。我可以很高兴地告诉读者,目前新的抗癌药物和对付癌症的新方法、新技术和新理论正以令人鼓舞和激动人心的速度向前推进。尽管人类到目前尚不能完全治愈癌症,但我们正在朝这一目标快速靠近。我在这本书中将要向读者展现的是人类正在朝这一目标迈进的一些重要里程碑。如果把攻克癌症的过程比喻成枪手打靶的话,那么医生就是枪手,抗癌药物就是医生对付癌症所使用的子弹。本书将要介绍的是人类正在临床研究中的“智能型新子弹”。未来的医生将依据患者的病情,选用这些“智能子弹”来攻击“癌症”。理想的“智能子弹”将具有高度智慧,并能按医生的指令去命中和摧毁癌目标。这里所谈的“智能子弹”就是本书所要描述的目前全球正在临床试验之中的小分子抗癌药物,它们中的一些将会在通过一系列极为严密而又苛刻的科学试验之后脱颖而出,并被获准上市,成为今后20年内人类克制和战胜癌症的新型武器。本书将从小分子候选药物这一侧面反映出人类抗癌新药研发领域中的总体水平和现状,包括最新成果和最新突破。

  

   人类科技发展至今全球各国已发明并被获准使用的抗癌药物总数估计为130~ 150种。用这些原料药物配制各种抗癌制剂总数估计为1200 ~ 1400种。我们可以很高兴地看到,新的医学科技、新的抗癌药物和新的治疗手段正在帮助预防癌症的发生、降低癌症的发病率、减少癌症的死亡率、延长癌患者的存活期、改善癌症病人的生活质量。但是我们也要看到,人类至今为止尚不能从根本上治愈癌症,癌症仍是最难对付的病症之一,而且正成为人类仅次于心血管疾病的第二号“杀手”。美国癌症协会的统计资料显示, 2002年全球有670万人被癌症无情地夺去了生命, 约占当年总死亡人数的12%, 预计这一数字将在2020年上升到1030万。全球目前的肿瘤病人总数估计超过4000万。癌症已成为常见且严重威胁人类生命和影响人类生活质量的重大问题之一。 由癌症而引发的问题也越来越成为社会经济发展的负担。例如, 2006年美国用于癌症相关的总花费为2063 亿美元, 其中直接的医疗费用为782亿美元。 同国外相似, 我国癌症每年新发病例和死亡人数都呈上升趋势。 据中国抗癌协会统计, 2005年我国的癌症新发病例220万、因癌症死亡人数为160万~170万,现存癌症病患人数为310万。人类目前对抗癌症的总体科技水平是:人类对癌症的认识已有很大进步,对某些癌症的预防和早期诊断的方法、技术和理论也日趋成熟,但目前尚不能完全治愈癌症, 只能非常有限地延长癌症病人的存活时间。癌症疾病的长期存在、癌症病人的存活期延长、癌症新发病例的大幅增加及癌症难于治愈的特点将决定人类社会对癌症药物的需求将不断增长。这种发展趋势也给抗癌药物的开发和生产带来巨大的商业机会。很明显,社会的迫切需求,政府的政策引导和在市场供求关系的杠杆作用下, 预计我国会逐年加大对抗癌药物的研发和生成的投入。在这种大形势下,抗癌药物的研究和开发将会是制药工业界的热门研究和开发领域之一。本书就是为顺应全球和我国抗癌药物的发展潮流和发展需要而编写的。

 

   研发新药的难度和风险是众所周知的,国外统计资料显示,研发一个新药平均需要12年时间、所需资金投入平均为10亿美元。此外还需要数千名乃至上万名跨学科跨行业的科学家、医生、管理人员、临床试验志愿者的密切配合和参与。从药物分子的角度看,科学家平均需要从750个化合物中才能筛选出一个符合临床1期要求的候选药物,而每10个进入临床研究的候选药物平均只有1 ~ 2个可以被获准上市。在极少数情况下,即使已获准上市的药物,也会因为在大量人群中使用后观察到严重不良副作用而被迫从市场上撤回。新药研发的难度和风险由此可见一斑。从以上新药研发的过程可以看出,临床前候选药物的选择是成功研发药物的第一步,也是新药研发所有步骤中最关键的一步。如果对候选药物的选择失误,其后果是不堪设想的:研发该药的企业将遭受重创甚至面临倒闭的命运、数千万乃至数亿美元的资金投入将化为乌有。我本人在过去十多年的工作中就亲身经历和目睹了美国制药工业界许多这样的不幸事件。

 

   那么怎么才能挑选出正确的候选药物呢?我想这可能是全世界每一位从事新药研究的科学家和制药企业所需要的和正在寻找的答案。这也是作者编写本书的目的所在。大家都知道“只有站在巨人的肩膀上才能比巨人看得更远”,如把这句话延伸到新药研发领域,也就是说只有在了解和掌握了药物研究领域中众多科学大师智慧的基础上,才有可能设计并研发出更好的新药。本书正是出于这一动机而编写的。也就是说,本书打算为读者提供的是目前国际上成千上万名科学大师在抗癌新药研发领域中的新思路、新动向和新成果,希望能够帮助读者在较短的时间内顺利地站到“巨人的肩膀上”,让读者从一个侧面了解到目前全球抗癌新药研究领域中的最前沿的研究工作,并从中获得灵感和启迪。

   

   大家都知道,每一个进入临床研究阶段的新药都会有数百名乃至上千名来自多种学科领域的专家历经数十年的参与和配合。随着时间的推进、研究的深入,有关该药物的研究报告、论文、综述、会议摘要会越来越多,最多的甚至可能超过10000篇。要全面而系统地介绍所有这些细节,一方面,我的能力、精力和时间都不可能做到,另一方面也没有这个必要。所以我采用了简明扼要和突出重点的编写手法,主要简介了每个药物的药物名称、化学结构、作用机制、与该药物相关新技术新理论和新的发展趋势、与该药物化学结构类似的活性化合物、与该药物研究相关的参考文献。读者可通过本书获得一些入门性的信息,并可以此为基础再进行深入研究。所以本书是一本有关抗癌新药的入门性简易读物,而不是一部包罗万象的抗癌新药研究的百科全书。

 

   本书从一开始就得到科学出版社的大力支持和重视。在此我要特别感谢本书的责任编辑沈红芬和王霞老师,她们花了大量时间认真校阅了本书的手稿, 提出了很多宝贵的建议。所有这些对本书的进一步完善有非常重要意义。此外我还要借此机会感谢我的父母和家人的大力支持与帮助, 没有家人的支持和理解, 我不可能在过去的几年里夜以继日地花上数千小时来编写本书。最后我还要感谢周文能, 周小知, 陈清林,赵云清和其他所有帮助过我的朋友和同事。另外我还希望将此书献给马金石教授、Heinz Falk博士, David Lightner博士,David Dolphin 博士,祝您们退休后生活愉快和身体安康!

 

  每个药物都有其特有的“故事”,本书就是由380多个小“故事”组成。虽然笔者竭尽全力希望把这些“故事”编写得尽善至美, 但限于知识水平, 加之时间仓促, 书中遗漏、不足、甚至错误在所难免, 恳请同行和读者批评指正。



陈清奇 博士
2008年8月于美国北卡罗纳州教堂山市
(Chapel Hill, North Carolina, USA)


 

使用说明



1. 本书的读者对象:
如果下列任何一条适合于您,本书将对您有参考价值:
• 从事抗癌药物基础研究和临床研究的科研、生产、管理和教学人员;
• 药物化学专业的科研和教学人员,包括该专业的高年级学生、硕士生、博士生、博士后等;
• 生物制药、生物有机、有机合成专业的科研和教学人员,包括该专业的高年级学生、硕士生、博士生、博士后等;
• 关心国际上抗癌新药研究开发领域中的最新发展动态和发展趋势并想了解全球同行竞争对手情况的科技情报人员、政府管理人员、制药企业的决策人员;
• 从事与药物相关的客户委托研发(contract research organization, CRO)业务的科研和管理人员,希望了解新的潜在客户,并希望开拓新的业务领域。

2. 本书的目的和意义:
本书的目的在于向读者介绍关于目前全球正在临床研究之中的小分子抗癌新药的一些入门性的信息。其特点是内容新颖、简明扼要和覆盖面宽。全书不但综合介绍了抗癌药物研究的最新成果、最新的发展动态和趋势,还介绍了抗癌药物研究中的新理论、新技术、新方法、新的配方技术和给药技术。本书的学术价值和使用价值主要表现在以下几个方面:(1)可帮助读者在短时间内了解到当今国际上抗癌药物研究的最前沿技术、方法和理论;(2)可帮助读者比较系统而且全面地了解抗癌新药的化学结构与活性的关系、作用机制、抗癌药物的设计方法,进而有助于读者设计出更为有效的抗癌新药;(3)可以帮助科研人员和企业与政府决策人员了解国外同行竞争对手的产品研发状况,从战略上及时调整新药研发的方向和计划,避免商业风险并在激烈的竞争中获得成功;(4)本书将为CRO(Contract Research Organization, 即承接合同外包研发项目)药物合成公司提供第一手材料,为他们开拓新的业务领域提供有用信息

3. 本书的覆盖范围:
本书所选的药物名单是目前全球正在临床研究中的小分子抗癌药物。药物名单主要来自于下列几个渠道:(1)美国药品研究和生产协会(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America,简称PhRMA )。根据该组织的网页介绍【注1】,PhRMA的会员主要由大型制药公司集团、药品研发和生产的企业组成,是美国制药工业中的一个知名组织。PhRMA的宗旨在于推动新药研发并让病人存活时间延长、生活得更健康、生活质量更好。。PhRMA的网页中有一个免费数据库,可查阅临床研发新药的研究进展【注2】。此外该组织还会经常出版一些临床研究中的新药信息【注3】。(2)美国癌症顾问和肿瘤信息中心(Cancer Consultants Oncology Resource Center)的抗癌候选药物数据库【注4】。(3)R&D Directions 杂志的候选药物名单【注5】。(4)InfoknowmicsTM 新药研发索引(Drug Development Index)【注6】。该公司收集了目前全球正在临床研究中的新药、新配方、新制剂近9000种。这些药物的名单可从该公司的网站免费下载【注7】。

4.药物名称:
本书以药物通用名为序进行编排。有些药物目前尚处于早期研究阶段,尚没有通用名,为了使用方便,研发该药物的公司或组织一般会使用代号名。 在这种情况下,本书则使用药物代号名。药物通用名又称为药物的学名或国际非专有名称(international nonproprietary name,简称INN)是由各国政府规定的、国家药典或药品标准采用的法定药物名。药物的通用名主要是由新药研发机构提出申请,经政府相关管理部门或由政府授权的专业组织批准而产生的。对某一特定的药物分子,通用名是唯一的。通用名的命名有很多要求,如药物名的发音和书写形式不能与已有的药物名太相近以免造成混乱,不能暗示该药物的疗效, 但一定程度上可隐含或暗示药物分子的化学结构,但这一点并不是药物通用名命名所必须的。药物的其他名可以有多个,这主要是由于研发药物的特点所决定的。新药研发是一种典型的高风险、高利润、周期长的商业行为。一个新药从1期临床研究开始,平均需要12年才能被获准上市,平均所需资金为10亿美元。此外还需大量跨学科、跨行业的科学专家、医务人员、健康志愿者和病人的密切配合。如此庞大的资金和人力的投入,不是每个公司都有这个实力。通常的情况是,第一个公司将药物的研发推进到某一阶段后,再将该药物的开发权或专利权转让给或授权给第二个公司。第二个公司可能会将该药物的名称改成他们自已的药物名或药物代码名。而第二个公司可能会与第一个公司一样,将该药物再转让给第三家公司。其药物名称也会作相应的变动。这就是为什么一个药物可能会有多个名称,最多甚至可达上百个。为了方便读者,本书详细地列出了药物的所有其他可查阅到的名称,包括曾用名、俗名、代码名称、商品名、化学名、国际纯粹和应用化学(IUPAC)系统名等。此外本书还提供了药物通用名的中文参考译名,译名选择的依据主要参考是国家药典委员会的《中国药品通用名称命名原则》【注8】。

5. 化学结构:
这部分主要介绍了该药物的化学结构特点,包括母体化学结构和特殊取代基的化学结构分析。本书中抗癌候选药物的化学结构主要来源于:(1)美国国家医学图书馆PUBCHEM数据库【注9】;(2)美国国家医学图书馆CHEMIDPLUS数据库【注10】;(3)美国化学会Sci-Finder数据库【注11】;(5)有关该药物的研究论文或综述性文章;(6)研发该药物的公司的官方网页及该公司公开发表的研究报告、专利说明书、在各种专业学术会议中张贴的海报和会议摘要等。

在少数情况下,某些药物的研发尚处于早期阶段,制药公司出于商业保密的原因,尚未公开其化学结构。本书将注明化学结构尚未公开。当然在极为罕见的情况下,也不能排除是本书作者的个人疏忽,未能在公开发表的资料中找到其化学结构。如读者发现这些问题欢迎指正,可与本书的责任编辑联系,也可与本书作者联系(作者的电子邮箱为:qqchen@gmail.com),我们将在再版的时候做适当调整。

6. 研发机构:
研发机构指目前正在研究开发该药物的机构如制药公司、大学、科研院所、政府相关机构等。为了便于读者进一步查阅,本书还给出了该研发机构的联系地址、电话、传真、一般业务联系的电子信箱和网页地址。

7. 新分子实体药:
新分子实体药(New Molecular Entity, 简称NME),有时也叫做新化学实体药(New Chemical Entity,简称NCE), 指含有该药物活性成分的药品从未以任何形式在美国上市【注12】。按美国食品与药品管理局的规定,凡过往已上市药物以新的酯类、新的盐类、新剂型和新配方形式上市则不能算是新分子实体药。

8. 临床研究进展:
本书所指的临床研究进展是指本书定稿时的临床研发状态,也就是2008年7月时的情况。新药的临床研究往往是一个快速变化的领域,新药的临床研究状态也是多变的,这是因为新药的研发过程在很大程度上受到国家政策的导向、社会经济发展总体水平、科学家对药物本身研究和认识的深度、金融界的商业投资意向、制药企业的战略决策等多种因素制约。因此要想了解某个药物的最新和最精确的临床研究进展,读者应当直接查阅相关网页包括研发机构的网页和美国政府的临床试验网页【注13】。

9. 药物简介
这部分主要简单介绍该药物的药物类别和作用机制(mechanism of action)。在药理学上,作用机制主要指该药物在体内可产生药理效应的生物化学作用过程。作用机制通常包含药物可作用于某些特定的靶向目标或作用靶点。这里所讲的靶向目标或作用靶点通常是酶,受体、某些致病基因、细胞周期进化中的某些关键环节等等。药物通过这些机制可影响某些与疾病相关的生物化学过程,从而达到治疗疾病的目的。例如阿斯匹林是一种常见的解热镇痛药,其作用机制是:在体内与环氧化酶的活性位点结合,并通过不可逆方式抑制该酶的活性,使前列腺素(prostaglandins)和凝血原激酶(thromboxanes)的生物合成受阻,进而减轻炎症和疼痛,及发挥其他方面的疗效【注14】。

新药研究的发展同其他科学一样,会不断出现新理论,新方法、新技术。其结果是新的专业术语和词汇不断涌现。而这些新术语目前尚没有标准的中文翻译。为了让读者有一个比较准确的了解和进一步查阅的需要,本书对一些新出现的词汇和术语全都给出了英文原文,并通过了参考翻译。

关于药物的作用机制,读者应该意识到,要完全搞清楚药物特别是新型药物的作用机制并不是一件很容易的事。这类科学研究往往要受到很多因素的制约,如医学的总体发展水平、研究方法与手段、时间和资金等。很显然,弄清楚药物的作用机制是药物研究中的重要环节,但不是药物成功的先决条件。一个药物,只要能把病人医好且不会有明显的毒副作用,就是一个好药。这类药物可以在其作用机制没有被完全弄清楚的情况下获准上市。研究过往被获准上市的药物可以发现,并不是所有药物的作用机制都被搞清楚了。所以本书所介绍的作用机制是依据目前已有的各种信息综合而成的,可能有很大的时效性,随着时间的推移和研究的深入,本书中介绍的部分结论可能会被推翻。所以,我在书中多处使用词条“作用机制可能为”,主要是为了强调目前人类对该药物的作用机制了解是阶段性的、局限性的,还有待将来的研究结果去进一步完善。当然,正确的作用机制常常可以帮助科学家设计出更为有效、毒副作用更低、药代动力学性质更为优越的第二代、第三代药物。

10. 相关化合物的研究进展
当科学家发现一个新型有效药物后,通常都会系统地研究与该药物化学结构相似的其他化合物,其目的在于找出更为有效,更为安全并能克服该药物的已知缺陷的第二代、第三代类似药物。最为常见的做法是对其母体分子或所谓的先导化合物(leading compound)进行化学结构改造和优化得到新的类似化合物。这些新的化合物可能在某一方面具有更好的药理学性质。为了便于读者更好地了解药物的化学结构与活性的内在关系(也就是所谓的构效关系),本书还在很多药物的条目下,以表格形式列出了其他重要类似化合物的名称和化学结构,包括已批准上市的药物和正在临床研究中的候选药物。全书列出的重要类似化合物的总数为5500多个。

关于先导化合物化学结构改造和优化中常用的化学基团,可参见本书Gefitinib(吉非替尼)条目。

相关化合物名称中有很多方括号的英文缩写,表示该化合物属于有关政府或组织已批准的药物名,为了便于读者理解,现将其全称列表如下【注15】:
INN:international non-proprietary name (国际非专有名)
USAN:United States Adopted Name (美国采用名)
BAN:British Approved Name (英国批准名)
DCF:Dénomination Commune Française (法国药物通用名)
DCIT:Denominazione Comune Italiana (意大利药物通用名)
ISO:International Organization for Standardization (国际标准组织,通常是指杀虫剂, Pesticides)
JAN:Japanese Accepted Name (日本接受名)
ANSI:American National Standards Institute (美国国家标准研究所)
BSI:British Standards Institution(英国标准研究所)

11. 抗癌新药研究中的新技术、新理论和新的发展趋势
关于这些内容,本书没有以独立的条目进行编写,而是将其附于相关药物的条目下,读者可以很容易通过本书的附录6查阅。

12. 参考文献。
一个药物从临床前研究开始到最后成功进入市场所需平均时间为12年,有些药物的研发时间可能多达数十年,参与研发的科学家可能多达上百甚至上千。有关该药物的研究论文可能多达上千仍至上万。本书不打算把所有文献都列出,而是精选对读者最有使用价值的文献,主要集中下列几个方面:该药物的化学合成和配方制作、临床研究阶段性结果、药理毒理包括作用机制等。参考文献主要来源于美国国家医学图书馆的PUBMED免费数据库,其检索入门网页为:http://www.pubmed.org或http://www.pubmed.com。读者可使用药物英文名称到该数据库中检索出最新的研究结果。参考文献所采用的格式以美国国家医学图书馆的PUBMED数据库中所使用的格式为准,同时兼顾科学出版社的文献格式要求。

13. 现代新药研发过程中的统计数据【注16】:以下是新药研发中的一些基本常识和数据,列出来供读者参考:
• 药物研发的主要阶段(按时间先后顺序):药物发明(drug discovery)、临床前研究(preclinical trials)、临床1期(Phase I)、临床2期(Phase2)、临床3期(Phase 3)、新药上市申请、上市后临床研究(Phase IV)。
• 研发成功1个被获准上市的新药,在其早期的药物发明阶段,平均需要筛选7500个化合物。
• 平均每250 个进入临床前研究的化合物中,只有1个有机会被获准上市。
• 平均每5个进入临床1其研究的化合物中,只有1个有机会被获准上市。
• 临床研究中各阶段所需的志愿者平均人数为:临床1期为:60;临床2期为300;临床3期为:3000。
• 研发1个新药平均费时12.5年,总花费为10亿美元。
• 每10个已获准上市的药物中,只有3个可回收成本并且盈利,另外7个的销售收入不足抵消研发过程中的花费。
• 新药研究中各阶段的费用(单位为美元)【注17】:临床前:2.57亿(25.7%);临床1期:0.58亿(5.8%);临床2期1.17亿(11.7%);临床3期:2.25亿(25.5%);新药上市申请:0.69亿(6.9%);临床4期:13.3亿(13.3%);其他不可分类的费用(例如专利纠纷等):1.1亿(11.0%)。
• 已批准的小分子药物中15%含有相同或相似的母体化学结构,30%含有相同或相似的化学结构片段,42%的药物分子化学结构来源于天然产物,60%的抗癌和抗病毒的药物分子源自于天然产物【注18】。
• 全球销售业绩最好的抗癌药物为紫杉烷类药物,目前各种紫杉烷类抗癌制剂2005年全年销售额超过50以美元【注19】。

14. 重要免费药物研究数据库:
• 美国FDA药品数据库:其网页为:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/。
• 美国FDA橙色药物数据库:其网页为:http://www.fda.gov/cder/ob/default.htm。
• 中国国家食品药品监督管理局:其网页为:http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0001/。
• 美国国家医学图书馆化学身份证(CHEMIDPLUS)数据库(可检索药物化学结构):其网页为:http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/。
• 美国国家医学图书馆PUBCHEM数据库可检索药物化学结构):其网页为:http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/。
• 美国国家癌症研究所抗癌药药物词典,其网页为:http://www.cancer.gov/dictionary/。
• 美国国家医学图书馆PUBMED数据库:其网页为:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/。
• 中国药网在线网:http://www.drugfuture.com/。药网在线网含有下列数据库的检索平台:FDA药品失效专利数据库、FDA批准药物非活性成分数据库(辅料数据库)、化学物质索引数据库、药物合成数据库检索系统、中国专利打包下载、欧洲专利打包下载、美国专利打包下载。
• 药品资讯网:http://www.chemdrug.com/。该网站含有下列数据库:常用药物手册、化药质量标准、中药质量标准、其他药品标准、经典有机反应、中草药数据库、常用药物手册、中药方剂数据库、化学合成数据库、FDA批准药品资料、化学品物性数据库、化学品毒性数据库。




总目录



内容简介
前言
使用说明
正文目录
附录1:抗癌新药化学结构索引
附录2:抗癌新药按作用机制分类索引
附录3:抗癌新药按研发厂商名索引
附录4:活性化合物按取代基索引
附录5:活性化合物按母体化学结构索引
附录6:新技术、新理论和研究专题索引
附录7:英文总索引
附录8:中文总索引
后记

正文目录


2DG
2-methoxyestradiol
4-demethylpenclomedine
A 007
Abiraterone acetate
ABT 518
ABT 751
ABT 869
ABT 888
Acadesine
Acetylcysteine
AEE788
AEZS-108
Afimoxifene
Alanosine
ALS 357
Alvespimycin
Alvocidib
Amifostine
Amonafide dihydroclhoride
Amonafide maleate
Amrubicin
ANA-773
Anamorelin hydrochloride
Annamycin
ANX-510
AP 24534
AP 5346
Apaziquone
Aplidine
APO-866
Aroplatin
ARQ 197
ARRY 334543
ARRY-142886
Arzoxifene
AT 101
AT 7519
Atamestanum
Atiprimod
ATN-161
Atrasentan
AVE8062
AVN 944
Axitinib
AZD0530
AZD1152
AZD2281
AZD5896
AZE-112
Banoxantrone
Batabulin sodium
Becatecarin
Belinostat
Bendamustine
Beraprost
Berubicin
BIBW 2992
Bleomycin (electrical pulse delivery)
BMS-275183
BMS-599626
BN 2629
BN 83495
Bosutinib
Brivanib alaninate
Brostallicin
BSI 201
BZL 101
Calcitriol
Canertinib
Canfosfamide
Carbendazim
Carfilzomib
Carmustine
Casopitant mesylate
CBP501
CC 8490
CC-401
CDB-4124
Cediranib
Celecoxib
Cemadotin
CEP 7055
Cevipabulin fumarate
CF 101
CGC 11047
CHIR 258
CHIR 265
Chlorpromazine
Cilengitide
Clodroni acid
CNF 2024
Combretastatin A-4 phosphate
CP 547632
CP 868596
CP-724714
CRA-024781
CS 7017
CT 2106
Darinaparsin
Deforolimus
Degarelix
Denibulin
Dexmethylphenidate hydrochloride
DHA-paclitaxel
Diethylnorspermine
Diflomotecan
Dimesna
DJ 927
DMXAA
Docosahexaenoic acid
Doxorubicin
Doxorubicin inhaled
Doxorubicin liposomal
Dutasteride
E7080
E7820
E7974
EC 145
EC 20
EC0225
EC17
Edatrexate
Edotecarin
Edotreotide
Efaproxira
Elacridar
Elagolix
Elesclomol
Elinafide
Elsamitrucin
Eltrombopag
Eniluracil
ENMD 1198
Enzastaurin
EPC2407
Epothilone D
Eribulin mesylate
ES 285
Etalocib
Ethonafide
Ethynylcytidine
Exatecan
Exherin
Ezatiostat hydrochloride
Fentanyl
Fentanyl inhalation
Fentanyl intranasal
Fentanyl transmucosal
Fludarabine
Forodesine
Gallium maltolate
Gefitinib
Gimatecan
Glufosfamide
Glutamine
Goserelin
Gossypol
GPX100
GPX150
Hexyl 5-aminolevulinate
Histamine
HKI 272
HMN 176
HMN 214
IDM-2101
Imexon
Imidazoacridone
INCB 7839
Incyclinide
Indibulin
Indisulam
INNO 206
INNO 305
INNO 406
INO 1001
INSM 18
Iobenguane
Irofulven
Isatoribine
Ispinesib
Ixabepilone
Kahalalide F
Karenitecin
Ketamine
KOS 1584
KRN 5500
KRX-0402
KRX-0601
L 377202
Lanreotide
Laromustine
Larotaxel
Lasofoxifene
LE-SN38
Lestaurtinib
Levoleucovorin
Lomeguatrib
Lonafarnib
LR 103
Lucanthone
LY 573636
M40403
MB 07133
MDAM
MGCD 0103
MGCD265
Midostaurin
Mifamurtide
Mifepristone
Milataxel
Miltefosine
MIP-1104
MK 0731
MK 0752
MK-0457
MKC 1
MLM2238
MLM8237
MLN8054
Morphine intranasal
Morphine intranasal (Rylomine™)
Motexafin gadolinium
MP-470.
MPC-2130
MPC-6827
NAC
NBI 42902
Nilotinib
NM-3
Nolatrexed
Noscapine
NOV-002
NPI 2358
Obatoclax
Octreotide (Atrigel®)
Octreotide(Sandostatin®)
Oleandrin
Omacetaxine mepesuccinate
ON 01910
Ortataxel
OSI 930
OSI-906
Oxycodone and naltrexone
Ozarelix
P2045
Paclitaxel (AI 850)
Paclitaxel (OnceoGel)
Paclitaxel poliglumex
Paclitaxel(LEP-ETU)
Paclitaxel(Tocosol)
Palifosfamide
Palonosetron
Pamidronic acid
Patupilone
PCI-24781
PCI-27483
PCI-32765
PCK 3145
Pelitinib
Pelitrexol
Pentamidine
PEP 005
Perifosine
Phenoxodiol
PHY 906
Picoplatin
Pipendoxifene
Pixantrone
Plerixafor
Plevitrexed
Plitidepsin
PM00104
PM02734
Pomalidomide
PPI 2458
Pralatrexate
PX-12
PX-478
PX-866
Pyroxamide
Quarfloxin
Quinagolide
R1645
R1668
R547
RC3095
Relacatib
Retaspimycin
RH1
Romidepsin
Ropidoxuridine
Roquinimex
Rosabulin
RP-101
RTA 402
Rubitecan
S-1
Salinosporamide A
Sapacitabine
Satraplatin
SB-743921
Seliciclib
Semapimod
Seocalcitol
Silibinin
Simotaxel
SN-2310
SNS 032
SNS 595
SNS-314
Sodium phenylbutyrate
Sodium stibogluconate
Sodium thiosulfate
SPI-1620
Squalamine lactate
SR 31747
STA-9090
SU14813
TAC-101
Talabostat
Talampanel
Talaporfin sodium
Talotrexin Ammonium
Taltobulin
Tamibarotene
Tandutinib
Tanespimycin
Tarenflurbil
Tariquidar
TAS-102
TAS-108
Tasidotin hydrochloride
Tegafur
Telatinib
Temsirolimus
Terameprocol
Tesmilifene
Tetrandrine
Thymalfasin
Thymectacin
Tipifarnib
Tirapazamine
TL-310
TPI-287
Trabectedin
Tretazicar
Tretinoin
Triapine
Triciribine
Trilostane
Troxacitabine
TSU-68
TXD-258
UCN-01
Ukrain
Uracil
Uridine triacetate
Vandetanib
Vatalanib succinate
Verteporfin
Vincristine sulfate
Vincristine tartrate
Vinflunine
VX-944
WF-10
WX 671
WX UK1
Xaliproden
XL 019
XL 147
XL 184
XL 228
XL 281
XL 581
XL 647
XL 765
XL 820
XL 844
XL 880
YM-155
ZD4054
ZK epothilone
Zosuquidar trihydrochloride

   

 

 要说我编写本书的动机,还得从我小时候一个发生在家乡的小故事谈起。记得小时候我湖南安仁老家有位老乡上山砍柴,曾被毒蛇咬伤,但由于延误了最佳治疗时机,后虽获救但留下了残疾。然而这位可敬的老乡身残志不残,他并没有放弃对美好人生的追求和对幸福生活的向往,从此更加发奋图强,利用各种机会学习毒蛇伤人的解救技术和治疗方法。有一天我曾看见他顶着火辣辣的太阳趴在乱草丛中仔细观察一只受伤的青蛙,一呆就是几个小时。我问他这是在干什么,他示意我保持安静并离开现场。我感到十分好奇,第二天就去他家问他,为什么他这么大一个人了还与一只受伤的青蛙玩。他告诉我,他当时看见了一只毒蛇正在咬一只青蛙,就把蛇打死了,并小心翼翼地把青蛙从蛇的嘴里取出来。他原本打算接下来继续干他的农活,但他突然想到很多动物受到伤害后可能会有自救能力,他想看看这只青蛙是否能够自我医治其身上的蛇毒。于是他就停下来,耐心观察这只受伤的青蛙。后来他终于发现这只神奇的青蛙很艰难地爬到一颗野草上,在上面来回滚动几下后其腿上的肿块就慢慢地消失了。依据这一偶然发现,经过反复研究,终于试制出了一种非常便宜,而且非常有效的解蛇毒和治疗疖子的外用药液,造福当地百姓并成为佳话。

 

童年中的这一小插曲引起了我的好奇心,使我多年不忘。后来到了小学高年级后,我有机会读了有关神农亲自品尝百草,发明药物及教人治病的故事后我才明白,原来我们的祖先就是这样通过无数勇敢的试验,有些甚至是不惜用自己的生命为代价,顽强地与疾病抗争。中华民族的药学知识就这样在不断的实践中一点一滴地、一代一代地积累、继承和发展下来了,这些也造就了我们今天博大精深的中医学说和治病救人的中草药方子。中医和中草药是祖先遗留下来的宝贵遗产,也是中华民族智慧的结晶。中医和西医一样为人类治疗和预防各种疾病、改善生活品质、延长人类平均寿命作出了杰出贡献。然而我们也应该看到,随着人类生活水平提高,人们生活方式的改变,人类平均寿命的提高,加上环境因素,许多过去从没见过的,或从未听说过的疾病,现在不段出现。而使用已有药物对付这些新发病症总是有些力不从心。那么怎样办才好呢?很显然我们不能象古代神农那样直接去让自己或病人去品尝各种化学物质或中草药来发明新的药物和新的治疗方法,这不但非常危险,也是不科学的和各国法律所不允许的。

 

那么我们怎样才能发明和创造更为有效的药物呢?所谓药物,在化学家的眼里,无非就是具有疗效的化学物质。那么人类已知的化合物究竟有多少呢?据统计【注1目前人类已知的无机和有机化合物总数已达36,401,840个,已知的生物大分子序列已有59,962,545条。这些记录将随着科学的飞速发展而被快速刷新。例如,全球科学家目前每天发现的和合成的新化合物就多达4000个以上。如此众多的化合物,究竟哪些可以作为药物,那些不可以呢?药物的化学结构和药效有什么关系呢?我真正开始思考并对这个问题产生浓厚兴趣是1998年,当时我正在加拿大温哥华的英属哥伦比亚大学(The University of British Columbia,简称UBC)化学系,师从卟啉化学大师David Dolphin博士,从事卟啉光疗药物方面的研究工作。这项工作主要是为QLT Inc公司做的。Dolphin博士当时除了在UBC担任教授外,还兼任这家公司的副总裁职位。Dolphin博士是我见过的最有才华的科学大师之一。他思路敏捷,谈吐幽默,具有雄辩的口才,特别善于把复杂的科学理论用生动有趣而且通俗易懂的语言表达给他的听众,属于UBC大学讲课最受学生欢迎的教授之一,也是国际上公认的光动力学疗法研究领域中的先驱者之一,他和他的研究小组发明的新药Verteporfin(商品名:Visudyne®)2000年被成功获准上市。该药也是全球首个被获准用于老年黄斑变性的光动力学治疗药物。有意思的是Verteporfin的研发过程与众不同,它并不是通过筛选成千上万个化合物而得到的,而只是从2个结构类似的化合物中挑选出来的。Dolphin的研究小组【注2曾在1990年代研究血卟啉与1,4-丁二酸甲酯-2-炔的Diels-Alder环加成【注3反应时,得到2个环加成产物即血卟啉的A环加成产物,和血卟啉的B环加成产物。Dolphin决定以A环加成产物为基础作进一步的化学结构改造和优化,最终得到了Verteporfin【注4Dolphin的这一正确决策为Verteporfin的最终成功迈出了最关键的一步,同时也节省了临床前研究候选药物遴选过程中大量人力、物力和时间。目睹Dolphin博士【注5研发新药的成功经历,我开始对药物的化学结构与活性关系、如何挑选候选药物分子、先导型化合物优化等问题产生强烈兴趣。

 

2000年我离开了Dolphin博士的研究小组,加入加拿大温哥华的一家名为Synapse Technologies Inc的生物制药公司,开始了踏入制药工业领域的第一步,同时我开始留意并收集全球新药研究与开发方面的资料,并希望有一天出版一本有关新药研究方面的书。然而繁重的科研工作,生存压力加上养育二个小孩的重担,我在这方面的工作只能段段续续地进行着。

 

全球经济特别是北美经济在经历了2000年的信息产物和股市泡沫化后一直处于低迷,生物制药行业也是风光不再,许多制药企业都在残酷的竞争中求生存,一些大型的老牌制药厂开始大规模裁员,大量小型生物制药公司由于资金短缺而被迫关门或被人收购。我为之工作了2年的Synapse公司也在资金无以为继的情况下被美国加州的BioMarin制药公司兼并。像许多高科技公司购并的情况相似,BioMarin公司只要技术,而不太乐意要人,除了留下包括我在内的3名技术骨干外,其余员工被全部裁员回家。看到一个个优秀的科学家就这样失去了工作,我心中很不是滋味,同时也第1次感受到了失业的压力。就这样我顺从命运的安排,于2002年底全家搬到美国旧金山的湾区附近,并开始到BioMarin公司上班。然而好景不长,不幸的是,2年后该公司由于候选药物之一的3期临床试验失败,导致了数亿美元的惨重损失,股票市值更是一落千丈,几乎是一转眼功夫就缩水了10倍。面对四面楚歌的经济压力,公司被迫大量裁减人员以求生存。我这一次是在劫难逃,第一次陷入了失业的困境。一家四口赖以糊口的经济来源一瞬间就没有了。然而祸不单行,而就在此时,我女儿被诊断出儿童1型糖尿病。按目前的医学水平,患有该病的病人只能靠每天多次注射胰岛素来平衡血液中的血糖并维持生命。家人的健康状况、沉重的经济压力和失业的痛苦实在是让人倍受折磨和苦不堪言。我的自信心、自尊心和自负心再一次受到了极大的挑战和打击。还算运气好,1个月后我又在美国东部北卡罗纳州的研究三角科学园附近找到一份工作。就这样,2004年底,我又顺从命运的安排,全家搬到北卡罗纳州的教堂山市开始了新的生活。我在北卡的新工作主要是负责公司的抗癌新药研发和药物全合成工艺开发方面的工作。该岗位属于管理和指导性的,不必到实验室做具体的实验,因此我在体力上也没有那么辛苦。同时在工作中我有机会接触到大量抗癌新药的资料和信息,并了解到,抗癌药物的开发是目前全球新药开发领域中最热门的和投资最多的领域。根据自己的工作性质和工作经验,我决定把原来的写作计划调整一下,并把书稿的范围缩小到抗癌新药研究。

 

经过1年多的准备,我于2006年夏天开始动手编写。原以为可以很快完稿。可真正写起来之后,我才感到自己陷入到了浩瀚无边的文献海洋之中,无论我在里面如何挣扎好像都无法看到海洋的对岸。我几乎被巨大的工作量所淹没。而另一方面,美国经济到了2007年后,在伊拉克战争、次级房产贷款和石油危机的三座大山的重压下,再次陷入前所未有的困境。我供职的制药公司也在这种不景气的经济气氛下萎靡不振地艰难度日。裁员和失业的阴影再次向我逼近。这种情形真的使我很难安下心来去干事,特别是费脑子的事。好几次我也认真地想过放弃本书的写作工作,但我每次都打消了这个念头,因为我心中有一个坚不可摧的东西为我提供的动力:那就是作为一个科学家对科学真理的追求和对童年梦想的向往。

 

是的,要实现自己理想和完成自己心愿就必须付出代价,有些可能是血的代价甚至是生命的代价,从古至今就是如此。值得庆幸的和引以为自豪的是,我总算是挺住了而且没有半途而废。《抗癌新药研究指南》书稿就是在其主人不断面对人生中的困难和挑战,并在不断求生存和求发展的困境下诞生的。如果这部书对我国同行研究抗癌新药有所帮助的话,我将倍感欣慰。我记得我的好友邓并博士曾在她的译著序言【注6中这样写道:“我的同事戏称我是在生孩子,然而,做过母亲的我,深知这个过程无论是从时间的跨度上,还是从付出的心血上,的确要超过生孩子许多”。虽然我没有女人生孩子的经历和感受,但写书过程中的艰辛和喜悦心情,我的确是体会深切。当然写这本书也是我人生理想中的一部分,无论付出多少辛苦都值!书写完了,我也再次变成了重新寻找工作的人。但这次不同的是,我的内心平静了许多,没什么难受的感觉,因为我真正理解了我们老祖宗留下来的词汇“危机”二字的内涵:所谓危机就是危险之中的机会。人生就是这样,生活就是如此 危险之中充满机会,机会之中充满危险。不必在意生活中的一时失意。我相信真正的智者必能化险为夷,将危机转化成机会。

 

 

陈清奇

2008720日于美国北卡罗纳州教堂山市。

 


作者简介

陈清奇,男,农历1963生于湖南安仁县1979年考入郴州师范专科学校化学科(现名:湘南学院),1982年毕业,同年被分配到老家安仁县当了3年中学老师。1985年考入延边大学化学系有机化学研究生班,1987年毕业并供职于北京食品工业研究所任食品添加剂助理工程师,1990年考入北京大学化学系,1993年获理学博士学位(指导导师金声、马金石)研究方向为精细化学合成。1993 1999年期间曾先后在奥地利Johannes-Kepler University Linz指导导师Heinz Falk博士),美国University of Nevada Reno(指导导师David Lightner博士), 加拿大The University of British Columbia (指导导师David Dolphin博士)等大学从事天然产物、药物合成与新药研发等工作2000年起, 进入生物技术和生物制药工业领域, 曾先后在美国和加拿大数家生物技术及生物制药高科技公司从事新药研发、药物合成、 药物配方、新的给药技术开发、药品及毒品快速检测技术等方面的科研和管理工作。目前在美国北卡罗纳州的一家生物制药公司主管新药研发, 原料药及药物中间体的化学全合成。此外,陈清奇目前还兼任华南师范大学客座教授。

陈清奇主要工作成果:本人直接参与部分研究工作的新药中, 已有3种获美国FDA及全球80多个国家批准上市。另外由本人负责设计和研究出来的新分子实体药已有种进入了临床前或临床试验阶段20087月为止, 在国际知名科技刊物已发表了90篇科技论文, 数项发明专利。2000年曾入选为中国科学院百人计划主要科学著作有:《小分子药物的生产制造与化学全合成路线手册(湖南省科学技术出版社, 20084月出版);《美国专利药品研究指南 (科学出版社, 20085);《1999-2007新药化学全合成路线手册》(陈清奇主编,陈冰子、陈清奇、涂斌、肖紫微、薛松、张驿参编,科学出版社,20087月出版);《抗癌药物化学全合成路线速查》(科学出版社,2008年底出版);《抗癌新药研究指南》(科学出版社,2009年出版)。

 

【注1 参见美国化学会数据库网页,http://www.cas.org/cgi-bin/cas/regreport.plhttp://www.cas.org/expertise/cascontent/registry/regsys.html。化合物数量最新统计时间为:200872日。

【注2 参见文献:(a) J Clin Laser Med Surg. 1993 Oct ;11 (5):233-41; (b) Tetrahedron Lett.  30 , 6135-6138 (1989).

【注3 关于Diels-Alder环加成反应的一般性介绍,参见维基百科网:http://en.wikipedia.org/wiki/Diels-Alder_reaction

【注4 关于光动力学药物的研发简史可参见本书Verteporfin条目。

【注5 关于David Dolphin 博士的更详细的介绍可参见:(a)维基百科网:http://en.wikipedia.org/wiki/David_Dolphin(b) http://www.chem.ubc.ca/personnel/faculty/dolphin/

【注6 注:邓并博士系山西大学化学系教授,其翻译著作参见E.L.伊莱尔,S.H.威伦,M. P. 多伊尔 著,邓并主译,基础有机立体化学,科学出版社,200510月出版。

 

Contatc: Qingqi Chen
Email: qqchen@gmail.com

 

 

 

 

 

 

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