陈清奇 主编

    陈清奇、邓并、 李江胜、王进军、王天宇、许启海、张德晖、张继振、周文共同编写

 化学工业出版社

内容简介

本书归纳和综述了新药的化学合成路线。覆盖范围为近5年美国FDA批准上市的新分子实体药共109个。针对每一个药物，本书给出了药物简介，药物化学结构信息，产品上市信息，药品专利保护和市场独占权保护信息，化学全合成路线和参考文献等。这些合成路线大多是目前制药工业中正在使用的化学合成工艺，有较高的实用性和学术价值。对参与反应的起始原料、中间体、反应产物都给出了详细的化学结构。每一步化学合成反应都给出了重要的化学试剂、催化剂、所使用的溶剂、合成反应条件及文献出处等。本书的特点是：作者从浩如烟海的科技文献中，精心挑选出最新、最好和最有实用价值的合成方法，汇编成化学合成路线图，内容简洁，深入浅出，逻辑性强，容易理解，以最少的篇幅表达最多的技术信息，可帮助读者很快找到他们需要的药物合成方法及最可靠的原始科学论文。

本书的主要读者如下:
 1.任何从事与化学合成、药物合成、精细化工相关专业的科研人员、企业管理人员。
2.有机化学专业、药学专业、生物制药专业等大专院校的高年级学生、研究生、教师及科研人员。
3.从事客户委托的药物原料与药物中间体合成的科研人员、企业管理人员。

前言

药品是人类赖以生存和繁衍的必备物质。人类社会发展至今，我们越来越期盼好药，特别是具有神奇疗效的新药，我们对药物的依赖也越来越强，对药物的需求也越来越大，这是因为一方面由于人类寿命越来越长，地球上的人口越来越多，用药人口总数会逐年增加；另一方面由于环境恶化，人们生活习惯和食物结构的改变，人类的怪病和新型疾病层出不穷，而已有药物对这些疾病疗效低或者根本无效。因此新药研发一直是发达国家科技发展战略中的重中之重。然而，纵观过去几十年全球新药研发的历史，可以看出，新药研发的难度越来越大，费用也越来越高，新药研发的周期也是越来越长。此外，新药研发产业的投入产出比例远低于其他高科技产业。因此新药研发也成了风险最大、费用最高、周期最长的科技产业之一。一种新药被批准上市，往往是历经千锤百炼和无情淘汰的结果，毫无疑问，一种新药的诞生不但是人类智慧的结晶，也是巨额资金投入的产物，同时也代表人类医药科技发展水平的一个新的里程碑。

自改革开放以后，医药产业历经30多年的发展，使我国成为化学合成药物的世界强国，我国的原料药总量目前已经在全球化学合成药物市场领域中占绝对支配地位，原料药出口也成为世界第一，据保守估计，目前全球化学药物的原料供应，60%以上是直接或者间接来源于中国。中国目前不但拥有全球最多的药物合成化学家和化工工程师，而且还拥有全球最多的药物化学合成企业和产业基地。某些过去极为昂贵的原料药，由于中国化学家和药企的不懈努力和勇于创新，成功地优化了生产工艺，使其生产成本和售价不断下降，让全球广大患者受益。新药，特别是化学合成药，被批准上市后，就会吸引很多中国药物合成化学家和医药生产企业积极主动地研究开发这些药物的生产工艺。本书就是为了顺应国内的行业要求和广大读者的急切需要而编写的。首先，了解国外最新批准的新药信息对于我国的新药研发有直接的帮助作用和间接的指导意义。我们可以从中吸取经验和教训，避免走弯路，减少浪费和降低损失。其次，研究已知药物合成路线，对于改善现有的合成工艺路线、降低生产成本、合理地设计新的药物合成路线将有很大帮助。对于制药企业而言，一个好的药物合成路线，可以缩短生产周期，简化生产工艺，降低生产成本，节约能源，减少或消除对环境的化学污染与排放，其经济效益及社会效益都是极为显著的。

书中所选的全合成路线多数是国外制药厂目前正在使用的生产工艺。一个被制药工业最后采用的药物化学全合成路线通常都是从实验室的小规模开始，经过数次优化后，再进行公斤级中试合成。中试成功后，再进行试生产，最后逐步完善到大量生产。整个过程需要有机合成化学家、化工工程师、质量检测和质量控制专家、工厂技术人员和管理人员的密切配合。所以每一个成功的药物合成工艺都是众多科学家和工程技术人员共同的智慧结晶。本书所收集和介绍的药品合成路线是全球众多有机化学家及药物化学家的心血与智慧的产物，可从一个侧面反映出人类药物合成技术的最高水准。

过去10年，我主编并先后出版了《新药化学全合成手册》（1999—2007）和《新药化学全合成手册》（2007—2010），受到国内同行的欢迎和肯定，一些读者朋友也给我提出了很多好的建议，并希望我继续编写续集。本书能够顺利出版，得益于众多朋友和同行的大力支持、热情鼓励和无私帮助。我要特别感谢本书的共同作者：邓并、李江胜、王进军、王天宇、 许启海、张德晖、张继振、周文等博士、教授。正是由于这些科学家的艰苦努力和对科学的无私奉献精神，本书才能顺利诞生。按中国的文化传统，我现在已经进入了“知天命”的年纪了，在感慨时光快速流逝之余，更怀念和感激那些曾经帮助我成长的多位科学前辈和导师，包括金声、马金石、姜贵吉、李成政、李强国、Henz Falk、David Lightner、David Dolphin等。他们有的已经退休，有的已经过世。我希望将此书奉献给他们。此外我还要借此机会感谢所有帮助和关心我的朋友和亲人，他们无私的帮助，热情的鼓励和真挚的友谊成为我坚持为理想而奋斗的动力。此外我还要感谢我的家人，没有他们的大力支持、关心、照顾和鼓励，我不可能在过去的一年内花上大量业余时间潜心编写本书。最后我还要感谢美国北卡罗来纳大学图书馆为我提供的多种免费的专业数据库。

虽然我竭尽全力希望把本书编写得尽善尽美，但限于知识水平，加之时间仓促，书中不足与疏漏之处难免，恳请同行和读者批评指正。

陈清奇博士

MedKoo Biosciences，Inc.

2017年5月于美国北卡罗来纳州教堂山市

（Chapel Hill，North Carolina，USA）

目录

Aclidinium Bromide（阿克利溴铵）006

Afatinib（阿法替尼）009

Alcaftadine（阿卡他定）014

Alogliptin（阿格列汀）017

Apixaban（阿哌沙班）022

Apremilast（阿普斯特）028

Avanafil（阿伐那非）033

Axitinib（阿西替尼）038

Azilsartan Kamedoxomil（阿齐沙坦酯钾盐）044

Bazedoxifene（巴多昔芬）048

Bedaquiline（贝达喹啉）053

Belinostat（贝利司他）060

Boceprevir（波西普韦）064

Bosutinib（博舒替尼）071

Cabozantinib（卡博替尼）075

Canagliflozin（卡格列净）078

Carfilzomib（卡非佐米）083

Ceftaroline Fosamil（头孢洛林酯）087

Ceftolozane（噻呋特啰嗪）094

Ceritinib（色瑞替尼）098

Clobazam（氯巴占）101

Cobicistat（可比司他）104

Crizotinib（克里唑蒂尼）112

Dabigatran Etexilate Mesylate（甲磺酸达比加群酯）118

Dabrafenib（达拉菲尼）123

Dapagliflozin（达格列净）127

Dasabuvir（达沙布韦）132

Deferiprone（去铁酮）136

Dienogest（地诺孕素）138

Dolutegravir（度鲁特韦）141

Droxidopa（屈昔多巴）145

Efinaconazole（艾氟康唑）149

Eliglustat（依利格鲁司特）152

Elvitegravir（埃替格韦）155

Empagliflozin（依帕列净）161

Enzalutamide（恩杂鲁胺）166

Eribulin Mesylate（甲磺酸艾日布林）168

Eslicarbazepine Acetate（艾利西平醋酸酯）175

Estradiol Valerate（雌二醇戊酸酯）180

Ezogabine（依佐加滨）185

Finafloxacin（非那沙星）193

Fingolimod Hydrochloride（盐酸芬戈莫德）197

Florbetapir F 18（氟比他匹）205

Flutemetamol F 18（富特米他）211

Gabapentin Enacarbil（加巴喷丁恩那卡比）214

Gadobutrol（钆布醇）218

Gadoterate Meglumine（钆特酸葡甲胺）224

Ibrutinib（依鲁替尼）227

Icatibant（艾替班特）232

Idelalisib（艾代拉里斯）234

Indacaterol （茚达特罗）236

Ingenol Mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯）240

Ioflupane 123I（碘[123I]氟潘）242

Ivacaftor（依瓦卡特）247

Ledipasvir（雷迪帕韦）250

Linaclotide（利那洛肽）259

Linagliptin（利拉利汀）261

Lomitapide（洛美他派）267

Lorcaserin（氯卡色林）270

Lucinactant（芦西纳坦）274

Luliconazole（卢立康唑）276

Lurasidone（鲁拉西酮）279

Macitentan（马西替坦）283

Miltefosine（米替福新）286

Mipomersen Sodium（米泊美生钠）290

Mirabegron（米拉贝隆）292

Naloxegol（纳罗克格）296

Netupitant（奈妥吡坦）299

Nintedanib（尼达尼布）303

Olaparib（奥拉帕尼）307

Olodaterol（奥达特罗）311

Omacetaxine Mepesuccinate（高三尖杉酯碱）315

Ombitasvir（艾姆伯韦）319

Ospemifene（奥培米芬）323

Paritaprevir（帕瑞它韦）327

Pasireotide（帕瑞肽）331

Peramivir（帕拉米韦）333

Perampanel（吡仑帕奈）337

Pirfenidone（吡非尼酮）343

Pomalidomide（泊马度胺）345

Ponatinib（泊那替尼）351

Regorafenib（瑞戈非尼）355

Rilpivirine（利匹韦林）357

Riociguat（利奥西呱）366

Rivaroxaban（利伐沙班）370

Roflumilast（罗氟司特）378

Ruxolitinib（鲁索替尼）384

Simeprevir（司美匹韦）388

Sofosbuvir（索非布韦）396

Suvorexant（苏沃雷生）401

Tafluprost（他氟前列腺素）405

Tasimelteon（他司美琼）409

Tavaborole（它瓦波罗）413

Tedizolid Phosphate（磷酸特地唑胺）415

Telaprevir（替拉瑞韦）418

Teriflunomide（特立氟胺）426

Ticagrelor（替格瑞洛）430

Tofacitinib（托法替尼）438

Trametinib（曲美替尼）443

Umeclidinium（芜地溴铵）447

Vandetanib（凡德他尼）450

Vemurafenib（威罗菲尼）456

Vilanterol（维兰特罗）460

Vilazodone Hydrochloride（盐酸维拉佐酮）463

Vismodegib（维莫德吉）468

Vorapaxar（沃拉帕沙）470

Vortioxetine（沃替西汀）473

附录1本书使用的期刊名称缩写表477

附录2专利文献代码481

附录3美国药品专利中的用途代码定义484

附录4美国药品市场独占权代码定义530

附录5美国FDA于2010—2014批准上市的药物名单563

英文索引607

中文索引611

CAS登记号索引613